Первые рассказы Аксенова были напечатаны в 1958 году в журнале "Юность", тот, что тогда казался недосягаемой мечтой для молодых авторов. В 1956 году Аксенов встретился в одной из московских компаний с писателем Владимиром Померанцевым. Померанцев предложил Аксенову почитать рассказы собственного сочинения. Рассказы Померанцеву понравились, и он отнес их в журнал "Юность". Валентин Катаев, тот, что на тот миг возглавлял журнал, восхитился живописным сравнением одного из аксеновских рассказов - "стоячие воды канала были похожи на запыленную крышку рояля" - и решил Аксенова печатать. Тогда в "Юности" появились два рассказа "Факелы и дороги" и "Полторы врачебных единицы".
В 1960-м году выходит повесть Аксенова о врачах "Коллеги", удачное наименование которой придумал Катаев. Повесть пользовалась большим успехом и положила начало так называемой "молодежной прозы". Именно в связи с "Коллегами" впервой появилось выражение "шестидесятники", которое в настоящее время на практике утратило "авторство" и стало обозначением целого поколения и эпохи. Первым это выражение употребил в своей статье критик Станислав Рассадин.
Главный фарт принес Аксенову роман "Звездный билет", тот, что вышел в той же "Юности" в 1961 году. Его героями стали молодые люди из поколения "фестиваля молодежи и студентов", которое в комсомольской печати получило кличку "стиляги".
Оба романа были написаны в исповедальной манере и в языковом отношении опирались на молодежный сленг начала 1960-х.
В течение 1960-х годов Аксенов активно печатался. Одна за одной вышли повести "Апельсины из Марокко" (1963 год), "Пора, мой товарищ, пора" (1964 год), "Жаль, что вас не было с нами" (1965 год), "Затоваренная бочкотара" (1968 год) и другие. В 1972 году в журнале "Новый мир" была опубликована повесть Аксенова "В поисках жанра".
Расхожая формула Евтушенко "Поэт в России - больше, чем поэт" перекроила судьбы многих русских писателей, в том числе и Аксенова. Усиленный заинтересованность КГБ к литературному творчеству, столкновения с советской цензурой и дублировавшей ее критикой привели Аксенова к затянувшемуся на десять лет вынужденному молчанию. Однако литератор продолжал действовать. В 1975 был написан роман "Ожог", а в 1979 году - "Остров Крым", запрещенные к публикации цензурой.
В 1979 году Аксенов стал одним из организаторов и авторов бесцензурного альманаха "Метрополь". В декабре 1979 года заявил о выходе из Союза писателей СССР. После резких выступлений в печати в адрес писателя, в июле 1980 года, приневоленный "спасать" свои романы, Аксенов выехал в США, где узнал о лишении его и его жены советского гражданства.
В эмиграции Аксенов становится билингвистическим автором: роман "Желток яйца" (1989 год) был написан по-английски, а после этого переведен автором на русский. Американские впечатления легли в основу книги "В поисках грустного бэби" (1987 год).
В США Аксенов преподавал русскую литературу в университете Дж.Мейсона под Вашингтоном, в течение долгих лет он вел семинар "Современный роман - упругость жанра", а следом вектор движения "Два столетия русского романа", увлекался недоступными тогда в России учениями Шкловского, Тынянова, Бахтина.
Впервые затем длительного перерыва Аксенов посетил СССР в 1989 году по приглашению американского посла Мэтлока, с конца 1980-х книги Аксенова еще раз издаются, а начиная с 1990-х годов он зачастую и подолгу бывает в России.
В 1992 году Аксенов завершил работу над 3-томным романом "Московская сага" о трех поколениях московских интеллигентов XX века. Этот роман положил начало изменениям в стиле писателя в сторону эпоса. В 1998 году вышел роман "Новый сладостный стиль", тот, что затрагивает тему судьбы русских эмигрантов в США.
Прожив больше двух десятилетий в США, Аксенов уходит из Вашингтонского университета и переезжает во Францию в Биарриц, где работает над новой книгой о 1764 годе в европейской истории, для которой обирал материал в течение полутора лет. Местом действия нового романа – Франция, Париж, а ещё Прибалтика, Голштиния, русские поместья провинциальных дворян. В сюжете - бессмысленные баталии, прусская и русская тайная службы в причудливых сплетениях, посреди героев - Вольтер и "странные", по словам самого писателя, персонажи.
Книга воспоминаний «Зеница ока», законченная в 2005 году, носит характер личного дневника.
15 января 2008 года в Москве В. Аксёнов внезапно почувствовал себя очень плохо, был госпитализирован в больницу № 23, где был диагностирован инсульт. Через сутки после госпитализации Аксёнов был переведён в НИИ им. Склифосовского, где ему провели операцию по удалению тромба сонной артерии. На 29 января 2008 года врачи оценивали состояние писателя как крайне тяжёлое.На 28 августа 2008 года состояние оставалось «стабильно тяжёлым».5 марта 2009 года возникли новые осложнения, Аксёнов был переведен в НИИ Бурденко и прооперирован. Позже Аксенов был переведен обратно в НИИ им. Склифосовского.
6 июля 2009 года, после продолжительной болезни, Василий Павлович Аксёнов скончался в Москве, в НИИ им. Склифосовского. Василий Аксёнов был похоронен 9 июля 2009 года на Ваганьковском кладбище в Москве. В Казани восстановлен дом, где в отрочестве жил писатель, и в ноябре 2009 года там создан музей его творчества.
В октябре 2009 года был издан последний законченный роман Василия Аксёнова — «Таинственная страсть. Роман о шестидесятниках», отдельные главы которого публиковались в 2008 году в журнале «Коллекция каравана историй». Роман автобиографичен; его главными героями стали кумиры советской литературы и искусства 1960-х: Роберт Рождественский, Евгений Евтушенко, Белла Ахмадулина, Андрей Вознесенский, Булат Окуджава, Андрей Тарковский, Владимир Высоцкий, Эрнст Неизвестный, Марлен Хуциев и другие. Для того, чтобы дистанцироваться от мемуарного жанра, автор дал персонажам романа вымышленные имена.
В 2010 году увидел свет неоконченный автобиографический роман Аксёнова «Ленд-лизовские».
