Учился в Университете штата Висконсин в Мадисоне, но не окончил его. Работал репортером и редактором отдела новостей в городской газете Миннеаполиса (шт. Миннесота), где и прожил всю жизнь.
Хотя первый свой научно-фантастический рассказ Саймак напечатал в 1931 году, признание пришло к нему позже — в конце 30-х годов, когда он начал активно сотрудничать с журналом «Эстаундинг», редактором которого был Джон Кэмпбелл. Вместе с Азимовым, Ван Вогтом, Дель Реем, Каттнером, Старджоном, Ханлайном, которые печатались в журнале Кэмпбелла, Саймак считается отцом современной американской научной фантастики, а благодаря этим писателям период с конца 30-х до второй половины 40-х годов по праву называют «золотым веком» фантастики США. Российскому читателю имя Клиффорда Саймака известно с 1957 года, когда на страницах журнала «Знание-сила» был опубликован его рассказ «Однажды на Меркурии». С тех пор на русском языке вышли его романы «Всё живое...», «Почти как люди», «Заповедник гоблинов», «Город», «Кольцо вокруг Солнца» и многие другие.
С начала 60-х годов Саймак переключился в основном на написание романов, наиболее значительным из которых является «Пересадочная станция» (1963), также удостоенная премии «Хьюго», однако другие его книги того времени — «Что может быть проще времени» (1961), «Почти как люди» (1962), «Все живое» (1965) не слишком ему уступают. В 1968 году выходит знаменитый роман «Заповедник гоблинов», почти сразу же переведенный на русский язык и ставший чрезвычайно популярным среди советских любителей фантастики. Романы Саймака, опубликованные в 70-80-х годах, заметно уступают ранее опубликованным. Наиболее значительными из них являются «Выбор богов» (1972), «Наследие звёзд» (1977), «Пришельцы» (1980). Рассказ «Грот танцующих оленей» (1980) удостоен премий «Хьюго» и «Небьюла».
Отличительная черта творчества Саймака — вера в разум, в доброе начало в человеке и человечестве, призыв к миру и единению всех, кто живёт на планете Земля и с кем ещё, возможно, встретятся земляне. Свыше тридцати романов, сборников повестей и рассказов, многочисленные литературные премии, в том числе и самая престижная в американской фантастике премия «Хьюго», лауреатом которой Саймак становился неоднократно, — таков итог более чем пятидесятилетней творческой деятельности этого патриарха научно-фантастического жанра.
В 1976 году Ассоциация американских писателей-фантастов удостоила Клиффорда Саймака титулом «Гранд-мастер».
Ушел из жизни 25 апреля 1988 года.
