Рос в интеллигентной семье: отец — Иосиф Витальевич (Гедальевич) Домбровский, присяжный поверенный иудейского исповедания; мать — Лидия Алексеевна (урожд. Крайнева), евангелически-лютеранского исповедания, биолог.
В 1932 г. Юрий Осипович окончил Высшие литературные курсы («брюсовские»).
В 1933 г. был арестован и выслан из Москвы в Алма-Ату, вторично арестован в 1939 г.; срок отбывал в колымских лагерях.
В 1943 г. был досрочно, по инвалидности, освобожден и вернулся в Алма-Ату. Работал в театре. Читал курс лекций по В. Шекспиру.
В 1949 г. был опять арестован; наказание отбывал в Тайшетском озерлаге. После освобождения (1955) жил в Алма-Ате, затем ему было разрешено прописаться и вернуться в Москву. Занимался литературной работой.
Роковым для жизни писателя произведением оказался роман «Факультет ненужных вещей», начатый им в 1964 г. В 1978 этот роман был напечатан на русском языке во Франции. В этом же году Юрий Осипович, которому только что исполнилось 69 лет, был жестоко избит неподалеку от ресторана ЦДЛ. Скончался в больнице 29 мая 1978 г.
Вдова Домбровского, Клара Фазулаевна Турумова-Домбровская (под своим именем фигурирует в романе «Хранитель древностей») ценой больших материальных потерь добилась издания шеститомника писателя в 1990-е гг.
Варлам Тихонович ещё в 1966 году дал мне «Хранителя древностей» и сказал: «Лучшая книга о тридцать седьмом годе». Я прочитала и удивилась какой-то колдовской завораживающей силе этой книги. Все еще вроде обыкновенно — слова, события, но вдруг становится страшно. Что-то страшное, холодное, мерзкое, как удав, вползает в жизнь.
Я захотела увидеть этого человека. И познакомилась с ним вскоре, пришла к нему в гости на Б. Сухаревский, где Ю.О. тогда жил. И застала кипу черновиков «Факультета ненужных вещей», приготовленных к выносу на помойку. Конечно, я пришла в ужас, тут же забрала их в ЦГАЛИ. Юрий Осипович с готовностью обшарил своё очень скромное жилище в поисках других рукописей и писем и передал мне кроме рукописей «Факультета», роман «Обезьяна приходит за своим черепом», «Театральные рассказы», повесть «Королевский ре скрипт», письма и фотографии. Не нашёл он писем Б. Пастернака и М. Шагинян очень интересных, по его словам, хотя перетряхнул все книги («куда-то засунул, а может быть, унесли»).
Говорили мы с Юрием Осиповичем тогда долго. Он рассказывал захватывающие детективные истории, где фигурировали отпечатки пальцев покойника, блатари и следователи. Но самое замечательное и для меня интересное он сказал о Шаламове: «Тацитовская лапидарность и мощь».
Впоследствии Федот Федотович Сучков передал мне слова Юрия Осиповича: «В лагерной прозе Шаламов первый, я — второй, Солженицын — третий». Конечно, литература — не спорт, у каждого своё, не сравнимое с другим, место в ней. Но слово мастера о мастере — большая ценность по гамбургскому счету.
— И.П. Сиротинская
